La esencia de la orientación del médico asistente clínico: fenilcetonuria

1. Descripción general

La fenilcetonuria es una enfermedad común del metabolismo de los aminoácidos. Se debe a un defecto enzimático en la vía del metabolismo de la fenilalanina que impide la conversión de fenilalanina en tirosina, provocando fenilalanina. y su cetoácido se acumula y se excreta en grandes cantidades en la orina. Las principales manifestaciones clínicas son retraso mental, convulsiones e hipopigmentación. La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva. La tasa de incidencia varía según la raza, aproximadamente 1/14.000 en los Estados Unidos, 1/60.000 en Japón y 1/16.500 en mi país.

Esta enfermedad es un tipo de enfermedad metabólica congénita que está causada por una deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH) en el hígado debido a mutaciones genéticas cromosómicas, lo que provoca trastornos en el metabolismo de la fenilalanina (PA). sistema nervioso. Las anomalías del sistema nervioso son raras y pueden incluir microcefalia, aumento del tono muscular, marcha anormal, hiperreflexia de los tendones, temblores sutiles de las manos, movimientos repetitivos de las extremidades, etc. Debido a la falta de melanina, los niños suelen tener el pelo amarillo y la piel y el iris de color claro. Los niños con esta enfermedad suelen tener un desagradable olor a orina de rata en la orina. Al mismo tiempo, los niños son propensos a sufrir complicaciones como eccema, vómitos y diarrea. La terapia dietética baja en fenilalanina es actualmente la única forma de tratar la PKU clásica. El objetivo del tratamiento es prevenir el daño cerebral. Además del tratamiento dietético, el tratamiento de la fenilcetonuria atípica también debe complementarse con una variedad de neuromediadores, como BH4, y una variedad de neuromediadores, como BH4, dopa, 5-hidroxitriptamina, ácido fólico, etc.

1. Causa: La fenilalanina (PA) es uno de los aminoácidos esenciales para el cuerpo humano. La ingesta diaria requerida por los niños normales es de aproximadamente 200 a 500 mg, de los cuales 1/3 se utiliza para la síntesis de proteínas y 2/3 se convierte en tirosina mediante la fenilalanina hidroxilasa (PAH) en las células del hígado para sintetizar la hormona tiroidea y la adrenalina. y melanina, etc. En el proceso de conversión de fenilalanina en tirosina, además de los HAP, también debe participar como coenzima la tetrahidrobiopterina (BH4). La BH4 en el cuerpo humano se produce a partir de trifosfato de guanosina (GTP) a través de trifosfato de guanosina ciclohidratasa (GTP-CH), 6-piruvatetetrahidropterina sintasa (6-PTS) y dihidrobiopterina. Se sintetiza mediante la catálisis de una serie de enzimas como la reductasa (DHPR). ); cualquiera de los genes codificantes mencionados anteriormente puede causar defectos en la actividad de enzimas relacionadas, lo que lleva a una acumulación anormal de fenilalina.

2. Fisiopatología: Dividida en dos tipos: típica y deficiencia de BH4: ① La PKU típica se debe a la falta de PAH en las células hepáticas de los niños, que convierte parcialmente la fenilalanina en tirosina, por lo que la fenilalanina La concentración de El ácido en la sangre, el líquido cefalorraquídeo, diversos tejidos y la orina es extremadamente alto. Al mismo tiempo, se producen grandes cantidades de ácido fenilpirúvico, ácido fenilacético, ácido feniláctico y ácido p-hidroxifenilacético a través del metabolismo de derivación y se excretan en la orina. Debido a la producción reducida de tirosina, la síntesis de tiroxina, epinefrina y melanina es insuficiente, y la acumulación de altas concentraciones de fenilpropanol y sus metabolitos de derivación provoca daño celular. ②La deficiencia de BH4 es causada por la deficiencia de cualquier enzima como GTP-CH, 6-PTS o DHPR, es necesaria en el proceso de hidroxilación de aminoácidos aromáticos como fenilalanina, tirosina y triptófano** *Con la misma coenzima, la falta. de BH4 no solo no puede convertir la fenilalanina en tirosina, sino que también hace que la tirosina no pueda convertirse en dopamina y el triptófano no pueda convertirse en 5-hidroxitriptamina, que es un neurotransmisor importante; su deficiencia puede agravar el daño al sistema nervioso. por lo que los síntomas clínicos de la PKU por deficiencia de BH4 son más graves y el tratamiento es difícil.

La gran mayoría de esta enfermedad es PKU típica, alrededor del 1% es deficiencia de BH4 y aproximadamente la mitad de ellas son causadas por deficiencia de 6-PTS.

2. Manifestaciones clínicas

Los niños que padecen la enfermedad son normales al nacer. Los síntomas suelen aparecer entre los 3 y 6 meses después de la lactancia, y los síntomas son evidentes al año de edad.

1. Sistema nervioso: en la etapa inicial, puede haber anomalías neuroconductuales, como excitación, inquietud, hiperactividad o letargo, algunos muestran aumento del tono muscular, hiperreflexia de los tendones y convulsiones (aproximadamente). 25 años), seguido de inteligencia. El retraso del desarrollo es cada vez más evidente y las personas de 80 años tienen electroencefalogramas anormales. Los síntomas del sistema nervioso de la deficiencia de BH4 aparecen antes y son más graves. La hipotonía, el letargo y las convulsiones son comunes si no se tratan, la muerte a menudo ocurre en la primera infancia.

2. Apariencia: Debido a una síntesis insuficiente de melanina, el cabello, la piel y el iris adquieren un color más claro a los pocos meses de nacer. Piel seca, a menudo acompañada de eczema.

3. Otros: Debido al ácido fenilacético que se excreta en la orina y el sudor, tiene un olor especial a orina de rata.

3. Examen médico y técnico

Esta enfermedad es una de las pocas enfermedades metabólicas hereditarias tratables. Los síntomas anteriores pueden revertirse después del control de la dieta y el tratamiento, pero el desarrollo intelectual es lento. Es difícil cambiarlo. Se debe realizar un diagnóstico y tratamiento tempranos para evitar daños inevitables al sistema nervioso. Debido a que los niños presentan síntomas tempranos asintomáticos y atípicos, es necesario realizar pruebas de laboratorio.

1. Cribado neonatal: 3 días después de alimentar al recién nacido, recoger sangre del pie y del pie, absorberla y regenerarla en papel de filtro grueso, secarla y enviarla por correo al centro de cribado, y utilizarla. la prueba de inhibición del crecimiento bacteriano de Guthrie semicuantitativamente El principio de determinación es que la fenilalanina puede promover el nuevo crecimiento del Bacillus subtilis inhibido. El contenido de fenilasina en la sangre se puede medir dentro del círculo de crecimiento. También se puede comparar bajo la acción de. La medición cuantitativa del color de fenilalanina deshidrogenasa tiene una baja tasa de falsos positivos. Cuando el contenido de fenilalanina es >0,24 mmol/L (4 mg/dl), que es el doble del valor de referencia normal, se deben medir cuantitativamente la fenilalanina y la tirosina o se debe tomar sangre venosa para su revisión. La concentración de fenilalanina en personas normales es de 0,06 a 0,18 mmol/l (1 a 3 mg/dl), pero la fenilalanina plasmática en niños sin síntomas puede llegar a 1,2 mmol/l (20 mg/dl), y la tirosina en sangre es normal O ligeramente más bajo.

2. Prueba de cloruro férrico en orina: se utiliza para el cribado de lactantes mayores y niños. Cuando se gotea cloruro férrico en la orina, si se produce una reacción verde inmediatamente, es positiva, lo que indica que la concentración de fenilalanina en la orina aumenta. Además, la prueba de dinitrofenilhidrazina también puede medir la fenilalanina en la orina y el precipitado amarillo es positivo.

3. Análisis de aminoácidos en plasma y análisis de ácidos orgánicos en orina: puede proporcionar una base de diagnóstico bioquímico para esta enfermedad. Al mismo tiempo, también puede identificar otras enfermedades del metabolismo de aminoácidos y ácidos orgánicos.

4. Análisis de urotopterina: La cromatografía líquida de alta presión (PHLC) se utiliza para determinar el contenido de neopterina y biopterina en la orina para identificar varios tipos de PKU. La excreción urinaria total de pterina en niños con PKU típica está aumentada y la proporción de neopterina a biopterina es normal. Los niños con deficiencia de DHPR tienen una mayor excreción de pterina total y una disminución de tetrahidrobiopterina. Los niños con deficiencia de 6-PTS tienen una mayor excreción de neopterina y su proporción con respecto a biopterina ha aumentado. Los niños con deficiencia de GTP-CH tienen una excreción total de pterina reducida.

5. Diagnóstico enzimático: la HAP sólo existe en las células del hígado y debe determinarse mediante una biopsia hepática, que no es adecuada para el diagnóstico clínico. Las actividades de las otras tres enzimas se pueden medir utilizando glóbulos rojos y blancos o fibroblastos de piel en sangre periférica.

6. Análisis de ADN: En los últimos años se ha utilizado ampliamente la tecnología cambiante en el diagnóstico de PKU y en el diagnóstico prenatal para la detección de heterocigotos. Sin embargo, debido al polimorfismo de los genes, los resultados del análisis deben ser cautelosos.

IV.Principios de tratamiento

Una vez claro el diagnóstico se debe iniciar lo más precozmente posible un tratamiento activo, principalmente terapia dietética. Cuanto más joven comience el tratamiento, mejores serán los resultados.

1. Dieta baja en fenilalanina: indicada principalmente para pacientes con PKU típica y cuya fenilalanina en sangre es persistentemente superior a 1,22 mmol/L (20 mg/dl). Dado que la fenilalanina es un aminoácido esencial para la síntesis de proteínas, una deficiencia completa también puede causar daños al sistema nervioso. Por lo tanto, los bebés pueden ser alimentados con leche en polvo especial con bajo contenido de fenilalanina cuando se agregan alimentos complementarios en la primera infancia, almidones y vegetales, principalmente bajos en fenilalanina. Alimentos proteicos como frutas.

Los requerimientos de fenilalanina son aproximadamente de 50 a 70 mg/kg.d dentro de 2 meses, aproximadamente 40 mg/kg.d dentro de 3 a 6 meses, aproximadamente 25 a 30 mg/kg.d durante 2 años y aproximadamente 40 mg/kg. d para mayores de 4 años, 10 ～ 30 mg/kg.d, que puede mantener la concentración de fenilalanina en sangre en 0,12 ～ 0,6 mmol/L (2 ～ 10 mg/dl). El control dietético debe continuar al menos hasta después de la pubertad.

2. BH4, 5-hidroxitriptamina y L-DOPA: se utilizan principalmente para la PKU por deficiencia de BH4. Además del control dietético, es necesario administrar este tipo de medicamentos.

5. Prevención

Evitar el matrimonio entre familiares cercanos. Realizar cribado neonatal para una detección temprana y un tratamiento temprano. Las mujeres embarazadas con antecedentes familiares de esta enfermedad deben utilizar métodos como el análisis de ADN o la detección de pterina en líquido amniótico para el diagnóstico prenatal de sus fetos.

En la actualidad, se han identificado alrededor de 80 mutaciones genéticas en niños con PKU en mi país, y aún se desconocen los mecanismos de unas 20 mutaciones genéticas. Hay dos genes mutados en cada familia de PKU, por lo que el diagnóstico genético puede tener tres resultados:

1. Ambos genes mutados pueden diagnosticarse claramente.

2. El diagnóstico de un gen mutado es claro, pero el diagnóstico del otro gen mutado no está claro.

3. Ninguno de los dos genes mutados puede diagnosticarse con claridad.

Los dos primeros resultados pueden proporcionar un diagnóstico prenatal, y el tercer resultado también se puede utilizar para el diagnóstico prenatal cuando se puede realizar un diagnóstico genético indirecto mediante análisis de ligamiento con la premisa de identificar la PKU no clásica.

Dado que la PKU es una enfermedad hereditaria, el diagnóstico genético requiere la recolección de muestras de sangre tanto del niño como de los padres al mismo tiempo, debido a la gran variedad de genes mutados, el análisis. Es complejo, por lo que el diagnóstico genético debe realizarse medio año antes de otro embarazo. Se realiza durante un período de un año para que se pueda realizar un diagnóstico prenatal específico en función de los resultados del diagnóstico genético durante el embarazo.