ferroceno formaldehído

Progresos en la química sintética de compuestos heterocíclicos que contienen ferrocenilo

Zhang Linmei Huixinping Xu Pengfei Zhang Ziyi**

(Escuela de Química e Ingeniería Química, Universidad de Lanzhou , Lanzhou 730000)

Desde que se sintetizó el ferroceno, la investigación sobre derivados que contienen ferroceno ha ido en aumento y su combinación cruzada con la química heterocíclica ha formado una dirección de investigación prometedora. El ferroceno tiene baja toxicidad y su uso para reemplazar ciertos anillos aromáticos en moléculas biológicamente activas puede mejorar la actividad de toda la molécula. Sin duda, utilizar ferroceno como sustituyente, combinarlo con compuestos heterocíclicos y reunir dos moléculas biológicamente activas en la misma molécula para lograr la superposición de sus actividades será útil para explorar y sintetizar una clase de actividades biológicas de amplio espectro y baja toxicidad. Los nuevos derivados tienen mucho sentido. Al mismo tiempo, dado que el ferroceno y sus derivados se utilizan ampliamente en muchos campos, la introducción de grupos de ferroceno en diferentes moléculas para obtener nuevos compuestos con propiedades especiales se ha convertido en un tema candente en la investigación química del ferroceno en los últimos años. Con base en esto, este artículo resume y revisa los avances de la investigación en la química sintética de compuestos heterocíclicos que contienen ferrocenilo en los últimos años.

1 Compuestos heterocíclicos que contienen grupos ferroceno

1.1 Compuestos heterocíclicos de ferrocenilo que contienen átomos de nitrógeno

1.1.1 Grupos ferroceno Síntesis de derivados de pirrol

El pirrol se encuentra ampliamente en productos naturales y sus métodos de síntesis clásicos incluyen la síntesis de Knorr, la síntesis de Paal-Knorr, etc. Sin embargo, la desventaja de los métodos clásicos anteriores es que no pueden preparar directamente pirrol 2-,2,5-no sustituido. La reacción de isonitrilación supera esta limitación. En las reacciones de isonitrilación, el isocianato de tosilmetilo (TOSMIC) es el más utilizado porque requiere condiciones de reacción suaves y el grupo tosilo es fácil de abandonar durante la aromatización después del cierre del anillo. Por ejemplo, en la síntesis del derivado de ferrocenopirrol 1 [1], después de la desprotonación con una base en la reacción de isonitrilación, los iones negativos generados reaccionan con el grupo electrófilo insaturado para formar un intermedio, que pasa por el proceso de 5-endo-dig para obtener el objeto objetivo.

La literatura [2] también informó que la ferrocenil cetoxima FcC (CH2R) = NOH (Fc = ferroceno) y acetileno también se pueden preparar en el sistema DMSO-KOH, los experimentos muestran que el rendimiento puede ser. Se mejora mucho con el uso de microondas.

1.1.2 Síntesis de derivados de ferrocenilpirazol

El anillo de pirazol es un anillo aromático estable que se puede sintetizar mediante reacción de ciclación y reacción de cicloadición. El método de síntesis general consiste en prepararlo mediante reacción. la reacción de cicloadición [3+2] de compuestos diazo y acetileno o la reacción de condensación de hidrazina y compuestos 1,3-bifuncionales. Por ejemplo, se condensan acetil ferroceno o diacetil ferroceno y picolinato de etilo a través de Claisen en amoníaco líquido para obtener primero 1,3-dicetona 3, que luego se somete a reflujo con hidrato de hidrazina en etanol para producir el derivado 4 de piridilpirazol a base de hierro que contiene ferroceno, rendimiento. 50% [3].

El átomo de hidrógeno en la posición N-1 en el compuesto 4 se puede sustituir por un grupo alquilo. Por ejemplo, con BrCH2COOEt, se puede generar el producto 5 sustituido con N-1.

La cetona a,b-insaturada FcCOCH=CHR preparada a partir de acetil ferroceno y aldehídos aromáticos es un sintón muy útil que se puede utilizar para sintetizar una variedad de compuestos heterocíclicos, que se utiliza en el ácido acético. El derivado 6 se puede generar mediante una reacción de cicloadición con hidrato de hidrazina o con fenilhidrazina en piridina, con un alto rendimiento [4].

De manera similar, la ferrocenil acroleína o el acrilonitrilo se pueden cerrar con el anillo en hidrato de hidrazina para formar derivados de pirazol, 3-cloro-3-ferrocenil acroleína e hidrato de hidrazina o la ciclación de 3-cloro-3-ferrocenil acrilonitrilo e hidrazina Un ejemplo es el hidrato para formar el derivado 7 de ferrocenilpirazol [5].

1.1.3 Síntesis de derivados de ferroceniltriazol

Los derivados de 1,2,4-triazol-5-tiol tienen una variedad de actividades farmacológicas. El núcleo madre ocupa una posición muy importante en los derivados de triazol. El método de síntesis más conveniente es utilizar tiosemicarbazida para cerrar el anillo en un medio alcalino. Refluya 1-ferrocenil-4-fenil (o a-naftil)-3-tiosemicarbazida en una solución acuosa de NaOH (5%) para obtener 3-ferrocenil-4-fenil (o a-naftil)-1,2,4triazol-5- tiol 8[6].

1.1.4 Síntesis de compuestos de ferrocenil tetrazol

Los compuestos de tetrazol son un sistema heterocíclico con alto contenido de nitrógeno que desempeña un papel importante en la investigación de química medicinal. Se pueden obtener derivados de tetrazol a base de hierro. deshidratación de ferrocenometanol o sus derivados a-metilo o a-fenilo y 5-ariltetrazol en ácido acético. El rendimiento objetivo de 2-(ferrocenilalquilo) de )-5-ariltetrazol 9 es bastante alto [7].

Esta reacción es selectiva, y su selectividad se ve afectada principalmente por los factores de estructura espacial del sustrato y el reactivo alquilante. En la reacción, el ferroceno carbeno y el anión tetrazolio N experimentan una reacción de alquilación, que ocurre principalmente en la posición N-2 cuando el 5-aril tetrazol y el 1,1'-ferrocenometanol, 1,1 cuando '-a-metilferrocenometanol experimentan una reacción de alquilación; , también ocurre en la posición N-2.

1.1.5 Síntesis de otros derivados heterocíclicos de nitrógeno que contienen grupos ferroceno

La ruta de síntesis ampliamente utilizada de anillos de pirimidina es utilizar reactivos con esqueleto N-C-N y unidades C-C-C. El método consiste en combinar. reactivos, es decir, grupos nucleofílicos duales y grupos electrófilos duales. Los dos átomos de nitrógeno del reactivo N-C-N sirven como grupos nucleofílicos, mientras que los dos átomos de carbono terminales del reactivo C-C-C sirven como grupos electrófilos. La urea, la tiourea y la guanidina se usan comúnmente como reactivos N-C-N, mientras que las 1,3-dicetonas, los diésteres y las diciano, las cetonas α,b-insaturadas y los derivados ácidos pueden servir como la porción C-C-C del sistema de anillos. La literatura [8] informa que la reacción de adición de FcCOCH=CHAr y tiourea se produce bajo catálisis alcalina para generar el derivado de pirimidina 10 con un rendimiento del 58-79%. El alcóxido de sodio es el mejor catalizador para esta reacción. Los experimentos han demostrado que el uso de ultrasonidos puede promover la selectividad de la reacción y aumentar la velocidad de reacción.

El bencimidazol es un buen nucleófilo. La reacción de sustitución nucleófila entre el bromoetano que contiene el grupo ferrocenilo y el bencimidazol puede ocurrir sin problemas para generar derivados del benzoide que contienen el grupo imidazol 11.

Los grupos funcionales contenidos en el ferrocenilmetanol o metanol sustituido son químicamente activos y pueden interactuar con nucleófilos multifuncionales, como 6-nitrobencimidazol, 2-metil-8-mercaptoquinolina, 2-mercaptotiazol, sal sódica de benzotriazol, etc. puede generar con éxito los compuestos 12 y 13 en la bifásica diclorometano-agua en presencia de HBF4 en una proporción molar de 1:1 [9]. Para los derivados de bencimidazol y benzotriazol, el nitrógeno de la posición 3 también se puede alquilar con un exceso de metanol de ferroceno para generar una sal de amonio cuaternario de tetrafluoruro de boro.

1.2 Compuestos heterocíclicos de ferrocenilo que contienen átomos de nitrógeno y átomos de oxígeno

1.2.1 Síntesis de derivados de ferrocenilo isoxazol

Como se mencionó anteriormente, FcCOCH=CHR'(R' =Fc, Ph, 2-tienilo) no solo se puede usar para sintetizar anillos de pirazol y pirimidina, sino que también él y el clorhidrato de hidroxilamina en etanol pueden cerrar el anillo en un anillo diferente bajo la acción de una base fuerte de los heterociclos 14 y 15 de oxazol. [10].

Los derivados de isoxazol que contienen ferrocenilo también se pueden añadir mediante FcCH=CH2, FcCOC=CH2, FcCCH y N-óxidos de nitrilos alifáticos o nitrilos aromáticos mediante cicloadición 1,3-dipolar. La reacción se divide en síntesis, como la síntesis de derivados del ferroceno 16, 17, 18 [11]. Entre los dos métodos para sintetizar isoxazoles, el primer método es la condensación de FcCOCH=CHR' con clorhidrato de hidroxilamina para obtener primero los productos de adición 1,2 y 1,4, y luego se cicla para generar dos isómeros 14 y 15. , el rendimiento de El producto puro es muy bajo. En el último método, el rendimiento del producto depende de la facilidad de formación del material de partida N-óxido de ciano, que también tendrá limitaciones en la síntesis. Basándose en esto, Sharon E. [12] propuso otro método para sintetizar anillos de isoxazol que contienen ferrocenilo: es decir, bajo la acción de una base fuerte, la ferroceniloxima reacciona con ésteres aromáticos para generar los correspondientes derivados de isoxazol Objeto 19.

El proceso de reacción puede entenderse como: la oxima que contiene ferrocenilo elimina protones en las posiciones O y C en presencia de diisopropilamida de litio (LDA) para formar la sal 20, y luego el carbanión ataca. la posición de carbono positiva del grupo carbonilo en el éster aromático 21, elimina el grupo metoxi y genera 22. Luego, en medio ácido, la oxima que contiene ferroceno acilada en la posición de carbono se cicla y deshidrata para generar el compuesto objetivo 19.

Además, el isoxazol también se puede sintetizar con 3-cloro-3-ferrocenil acroleína o 3-cloro-3-ferrocenil acrilonitrilo e hidroxilamina [5].

1.2.2 Síntesis de derivados de ferroceno oxazolina

Cianoferroceno y b-aminoalcohol con centro quiral en presencia de cantidad catalítica de ZnCl2 Tras reflujo durante 72 horas y purificación mediante cromatografía en columna de SiO2, el compuesto quiral de ferroceniloxazolina 23 se puede obtener con un rendimiento del 15-40%. De manera similar, el cloruro de ferroceno formilo reacciona con b-aminoalcohol quiral para generar primero el correspondiente derivado de amida 24, cuyo anillo se cierra bajo la acción del cloruro de sulfóxido y se neutraliza con K2CO3 para generar un compuesto quiral ( s,s)-(4,5 -difeniloxazolin-2-il)-ferroceno 25[13].

1.3 Compuestos heterocíclicos que contienen azufre

Utilizando 3-cloro-3-ferrocenil acroleína (o nitrilo) como materia prima, y ​​ácido tioglicólico (éster o amida) [14], amonio La reacción de tiocianato [5] puede sintetizar directamente compuestos heterocíclicos que contienen azufre 26, 27.

En los últimos años, el grupo ferroceno como componente del esqueleto de compuestos macrocíclicos ha recibido especial atención. El formaldehído de ferroceno es una materia prima importante para la síntesis de derivados de ferroceno. Él y los compuestos de ditiol pueden generar el compuesto de éter de corona de tioacetal 28 que contiene un grupo de ferroceno bajo la catálisis de ácido de Lewis, con un rendimiento del 60-90 % [15].

2 Compuestos heterocíclicos condensados ​​que contienen grupos ferrocenilo

2.1 Ferrocenil-1,2,4-triazol[3,4-b]-1,3 ,Síntesis de derivados de 4-tiadiazol

Los derivados de 1,2,4-triazol[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol tienen una variedad de actividades biológicas como antibacterianas, antihipertensivas, antimicrobianas, etc. Hay dos métodos de síntesis principales, uno es construir primero el anillo de triazol y luego el anillo de tiadiazol; el otro es construir primero el anillo de tiadiazol y luego el anillo de s-triazol; Hay pocas publicaciones que introducen el grupo ferroceno en esta molécula. La literatura [16] primero sintetizó 4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazol 3-sustituido y luego lo combinó con ferroceno. El ácido fórmico se deshidrató y se condensó. POCl3 para generar el derivado 29; también sintetizamos 3-ferrocenil-4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazol [17] y tratamos de combinarlo con condensación de ácidos aromáticos, pero no logramos resultados satisfactorios, lo que puede debe deberse a la inestabilidad del 1,2,4-triazol que contiene ferrocenilo en el agente de condensación oxicloruro de fósforo.

2.2 Síntesis de otros heterociclos fusionados que contienen grupos ferroceno

Los derivados heterocíclicos de nitrógeno con cabeza de puente de ferrocenilo son relativamente raros, y las cetonas α,b insaturadas que contienen ferrocenilo son materias primas comunes para la síntesis de tales Los compuestos se calientan y se ponen a reflujo con 3-amino-1,2,4-triazol (30) y 2-aminobencimidazol (31) en etanol absoluto para generar 7-ferrocenil-5,6-2H-5-(p-metoxifenilo). )-s-triazol[4,3-a]pirimidina 32,2-ferrocenil-3,4-2H-4-(p-metoxifenil)pirimidina[1,2-a]bencimidazol 33, los rendimientos fueron 65 % y 75 % respectivamente [18].

Además, el producto de condensación 34 de quinuclidina y ferroceno formaldehído en realidad puede considerarse como una cetona α,b insaturada sustituida, que reacciona con urea o hidrazina mediante una reacción de cicloadición [4+2]. También generan derivados heterocíclicos fusionados 35 y 36 con buena actividad biológica [19].

En resumen, podemos ver que la combinación del ferroceno y la química heterocíclica ha enriquecido enormemente el contenido de investigación de la química heterocíclica y la química organometálica, y ha proporcionado una base para explorar nuevas tecnologías de alta eficiencia, baja toxicidad y Los derivados con actividad biológica de amplio espectro proporcionan un nuevo enfoque. Se puede esperar que con la profundización de la investigación en química heterocíclica y el creciente número de variedades, la investigación en este campo sea más activa en el futuro.

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Zhang Linmei, 27 años , ahora trabajo en Northwest Textile Technology College. **Contacto