Comprender el diseño y selección de rutas de proceso de síntesis de fármacos.
Síntesis total y semisíntesis. ?
Ruta conveniente (ruta conveniente) y ruta optimizada (ruta óptima).
Los principales objetos de la investigación de rutas de optimización incluyen nuevos fármacos que están a punto de lanzarse al mercado, fármacos cuyas patentes de compuestos están a punto de expirar y fármacos con grandes volúmenes de producción y amplias aplicaciones.
La ruta optimizada debe tener las características de calidad confiable, rentabilidad, seguridad del proceso y respeto al medio ambiente.
El contenido de la investigación de rutas de procesos de síntesis de fármacos cubre el diseño de rutas de procesos de síntesis y la selección de rutas de procesos de síntesis.
1. Análisis retrosintético
(1) Conceptos básicos y principales métodos de análisis retrosintético
Análisis retrosintético (análisis retrosintético), y El enfoque de desconexión y la trazabilidad. El método son los métodos más básicos y comúnmente utilizados para el diseño de rutas de síntesis orgánica.
La característica sobresaliente del análisis retrosintético es el pensamiento lógico inverso. El proceso de pensamiento de derivar materiales de partida simples a partir de moléculas objetivo complejas es exactamente opuesto al proceso real de síntesis química, por lo que se denomina "pensamiento lógico inverso". . "síntesis" o "anti" síntesis.
El profesor E. J. Corey de la Universidad de Harvard, un maestro en química sintética orgánica contemporánea, propuso formalmente el método de análisis retrosintético en la década de 1960. Corey propuso los conceptos de desconexión, sintetizador y equivalente sintético.
El proceso de análisis retrosintético se puede resumir simplemente de la siguiente manera: basándose en el análisis estructural de la molécula objetivo, los tres pasos de corte, determinación del sintón y búsqueda de equivalentes sintéticos se repiten hasta obtener un resultado adecuado. Se encuentra el punto de partida.
(2) Vínculos clave y estrategias comunes del análisis retrosintético
En el proceso de diseño de rutas de proceso de síntesis de fármacos mediante análisis retrosintético, la elección del sitio de escisión es el factor decisivo. vínculo en la calidad de las rutas sintéticas.
La selección de los sitios de corte debe basarse en reacciones químicas, es decir, “sólo cuando se pueden combinar se pueden separar”. En el trabajo real de diseño de rutas de síntesis de fármacos, los heteroenlaces carbono-carbono o los enlaces carbono-carbono que se construyen convenientemente en el esqueleto molecular generalmente se seleccionan como sitios de escisión.
Cuanto más conocimiento completo tengas sobre las reacciones químicas, más amplias serán tus ideas para diseñar rutas sintéticas.
Al diseñar una ruta de proceso de síntesis de fármacos, normalmente es deseable mantener la ruta lo más simple posible y completar la construcción de la molécula del fármaco con el mínimo número de pasos de reacción. Sin embargo, se debe prestar especial atención al hecho de que la búsqueda de la simplicidad de la ruta no puede ser a expensas de la calidad del fármaco. Se deben considerar factores como la longitud de la ruta de síntesis y la dificultad del proceso. indicadores clave como la pureza de la droga.
En el proceso de diseño de rutas, los diseñadores deben tener una comprensión completa de la selectividad de las reacciones (especialmente las reacciones clave) y tratar de utilizar reacciones altamente selectivas para reducir la generación de subproductos. Cuando sea necesario, se debe utilizar una estrategia de grupo protector para mejorar la selectividad de la reacción y obtener productos de alta calidad.
El heterociclo es una importante unidad estructural de los compuestos orgánicos. Los compuestos heterocíclicos representan aproximadamente el 65% de los compuestos orgánicos conocidos.
Los heterociclos son fragmentos estructurales muy comunes en los fármacos, y suelen utilizarse en el tratamiento de enfermedades importantes como tumores, infecciones, enfermedades cardiovasculares y diabetes.
En el proceso de diseño de rutas sintéticas para fármacos heterocíclicos utilizando métodos de análisis retrosintético, una forma es introducir el heterociclo en la molécula como un fragmento estructural independiente; la otra forma es introducir el heterociclo como un fragmento estructural independiente; fragmento Para cortar el objeto, seleccione un enlace de valencia específico en el heterociclo como sitio de corte y complete la síntesis de la molécula objetivo construyendo el heterociclo.
(3) Métodos y estrategias de análisis retrosintético utilizando simetría molecular
Al diseñar las rutas de síntesis de estas moléculas objetivo, la simetría molecular se puede utilizar inteligentemente para seleccionar los sitios de corte apropiados. el punto para que dos (o varios) sintetizadores correspondan al mismo equivalente sintético, o uno (o varios) sintetizadores correspondan a equivalentes sintéticos con simetría molecular, simplificando así enormemente el proceso de análisis retrosintético. Diseñar una ruta de síntesis simple y eficiente. Este método de diseño de rutas sintéticas se denomina método de simetría molecular, que es un caso especial de análisis retrosintético.
(4) Aplicación del método de análisis retrosintético en el diseño de rutas semisintéticas
Entre los fármacos sintetizados químicamente existentes, la mayoría se prepara mediante el método de síntesis total, pero el uso de fármacos preparados por métodos semisintéticos no son infrecuentes, especialmente fármacos antiinfecciosos, fármacos antitumorales y fármacos hormonales.
Cuando se utilizan ideas de diseño semisintético para el análisis retrosintético, es necesario considerar tanto el principio como el final, de modo que el proceso retrosintético apunte en última instancia a materias primas de productos naturales con amplias fuentes, precios bajos y confiables. calidad. La mayoría de estos productos naturales son metabolitos microbianos y también pueden provenir de plantas o animales.
(5) Aplicación del método de análisis retrosintético en el diseño de rutas de síntesis de fármacos quirales
En el proceso de utilización del método de análisis retrosintético para diseñar rutas de síntesis de fármacos quirales, además de considerar la esqueleto molecular Además de la construcción y transformación de grupos funcionales, ¡también se debe considerar la formación de centros quirales!
En la síntesis de fármacos quirales, un enfoque consiste en sintetizar primero el racemato y luego dividirlo para obtener un único isómero, y el otro enfoque es sintetizar directamente un único isómero.
Utilizando el enfoque de resolución racemato, el proceso de diseño de la ruta sintética es el mismo que el método convencional, pero el método de resolución utilizado debe ser eficiente y confiable.
La síntesis directa de isómeros individuales incluye principalmente dos tipos de métodos técnicos: tecnología de síntesis de fuentes quirales y tecnología de síntesis asimétrica.
La tecnología de síntesis de grupos quirales se refiere a la conversión de compuestos quirales naturales o sintéticos baratos y fácilmente disponibles en productos quirales mediante métodos de modificación química.
En comparación con las materias primas quirales, la configuración del centro quiral del producto puede mantenerse, invertirse o transferirse.
Al diseñar una ruta de síntesis para fármacos quirales, se debe considerar cuidadosamente cada paso de la reacción química después de la construcción del centro quiral, así como el proceso de separación y purificación para garantizar que la configuración del centro quiral no se destruye, y finalmente obtener un producto quiral con mayor pureza.
2. Método de analogía de simulación
(1) Conceptos básicos y métodos principales del método de analogía de simulación
En el proceso de diseño de rutas de proceso de síntesis de fármacos, además para utilizar lo siguiente Además del método de análisis retrosintético basado en el pensamiento lógico, también se puede aplicar el método de analogía de simulación basado en el pensamiento analógico.
El método de simulación y analogía en el diseño de rutas de procesos de síntesis de fármacos consta de dos etapas: "simulación" y "analogía".
En la etapa de "simulación", en primer lugar, se debe analizar con precisión y cuidado la estructura de la molécula del fármaco (compuesto objetivo) para descubrir sus características estructurales clave, en segundo lugar, se deben utilizar una variedad de métodos de búsqueda bibliográfica; utilizarse de manera integral para obtener una variedad de análogos con características estructurales que sean muy similares al compuesto objetivo y su información química. En tercer lugar, es necesario realizar análisis comparativos y resúmenes de múltiples rutas sintéticas para varios análogos, y formular gradualmente ideas de diseño para; las rutas sintéticas de análogos reportadas en la literatura con amplio conocimiento y comprensión profunda.
En la etapa de "analogía", primero, seleccione una ruta de proceso que se espera que sea adecuada para la síntesis del compuesto objetivo a partir de múltiples rutas de síntesis análogas; en segundo lugar, analice más a fondo las características estructurales del compuesto objetivo; y sus diversos análogos, confirmar la diferencia entre la estructura del primero y el segundo, finalmente, utilizar la ruta de síntesis del análogo seleccionado como referencia y considerar completamente la situación real de la molécula del fármaco para diseñar una ruta de síntesis para la molécula del fármaco.
Para una serie de fármacos con potencial terapéutico evidente que tienen dianas idénticas y estructuras químicas muy similares, la probabilidad de éxito en el diseño de rutas de procesos sintéticos utilizando métodos de simulación y analogía suele ser mayor. El método de analogía de simulación no solo se puede utilizar para construir una serie de esqueletos moleculares de fármacos, sino que también se puede ampliar a la construcción de una serie de centros quirales de fármacos quirales.
(2) Ámbito de aplicación y precauciones del método de simulación por analogía
El método de simulación por analogía en el diseño de rutas de procesos de síntesis de fármacos, como modo de razonamiento con pensamiento por analogía como método núcleo, tiene su limitación inherente.
Algunas moléculas de fármacos que parecen tener estructuras químicas muy similares tienen rutas de síntesis diferentes y, en ocasiones, incluso muy diferentes.
Al utilizar métodos de simulación y analogía para diseñar rutas de procesos de síntesis de fármacos, debemos lograr "problemas específicos y análisis específicos". Si bien se comprende completamente la integridad estructural entre múltiples moléculas de fármaco, también es necesario realizar un examen en profundidad de las características estructurales de cada molécula de fármaco.
Si domina la singularidad estructural entre las moléculas de un fármaco y existe la oportunidad de utilizar directamente la analogía de la simulación para diseñar la ruta del proceso de síntesis, se puede adoptar con valentía si los factores de personalidad de una determinada molécula de fármaco influyen; Papel clave, si no puede hacer una analogía de simulación directa y completa, puede hacer una analogía de simulación indirecta y parcial basada en la experiencia exitosa de otros, puede pensar de forma independiente, encontrar nuevas formas y crear sus propios métodos novedosos.
1. Criterios de evaluación de rutas de proceso
Una ruta de proceso de síntesis optimizada con buenas perspectivas de industrialización debe tener características básicas como calidad confiable, rentabilidad, seguridad del proceso y respeto al medio ambiente.
Desde una perspectiva técnica, las principales características de las rutas de proceso de síntesis optimizadas se pueden resumir de la siguiente manera: estrategia de síntesis convergente, minimización de los pasos de reacción, fuente estable de materias primas, tecnología química factible, equipos de producción confiables y proceso de posprocesamiento sencillo y minimizando el impacto ambiental. Las características anteriores son los principales indicadores técnicos para evaluar las rutas de procesos químico farmacéuticos.
Lo que hay que señalar aquí es que la determinación de la ruta final está significativamente limitada por factores económicos. Sobre la base del examen de los indicadores técnicos anteriores, es necesario hacer una estimación relativamente precisa del costo integral de la ruta del proceso y seleccionar una ruta con alto rendimiento y bajo consumo como ruta de proceso práctica para la producción industrial.
En comparación con el método de síntesis lineal, el método de síntesis convergente tiene ciertas ventajas:
(1) La cantidad total de intermedios se reduce, se requieren menos materiales de partida y reactivos, y el el costo se reduce. ;
(2) El recipiente de reacción requerido es más pequeño, lo que aumenta la flexibilidad del uso del equipo;
(3) Reduce el costo de síntesis de los intermedios. sale mal, la pérdida será relativamente pequeña.
2. Minimizar los pasos de reacción
Bajo la premisa de que otros factores son similares, las rutas sintéticas con menos pasos de reacción a menudo tienen las ventajas de un mayor rendimiento general, un ciclo más corto, un menor costo, etc., y la simplicidad de la ruta sintética. La seguridad es el indicador más sencillo e intuitivo para evaluar las rutas de proceso.
Completar la preparación de los compuestos objetivo en el menor número de pasos posible es una búsqueda importante del diseño de rutas sintéticas. Las rutas sintéticas simples y eficientes suelen ser el resultado de un diseño cuidadoso.
Lograr dos (o incluso múltiples) transformaciones químicas en un solo paso es una de las ideas comunes para reducir los pasos de reacción.
La secuencia de algunas reacciones se puede diseñar cuidadosamente para que el intermedio generado en el primer paso desencadene transformaciones posteriores, lo que da como resultado una reacción en tándem o una reacción dominó, lo que reduce en gran medida los pasos de la reacción. .
Una reacción en serie se refiere a dos o más reacciones de diferentes tipos que se llevan a cabo en serie y se completan en una botella.
La reacción dominó significa que la ocurrencia de una reacción en la serie puede iniciar otra reacción, haciendo que la reacción de varios pasos avance continuamente.
3. Fuentes estables de materias primas
Al evaluar las rutas sintéticas, se deben comprender las fuentes, las especificaciones y el suministro de las diversas materias primas y auxiliares utilizadas en cada ruta sintética, así como los problemas. como almacenamiento y transporte de materias primas y auxiliares.
Si algunas materias primas y auxiliares no están disponibles temporalmente, debe considerar producirlas usted mismo.
Para seleccionar la ruta de síntesis, es necesario enumerar los nombres, especificaciones y precios unitarios de diversas materias primas y auxiliares, calcular el consumo unitario (la cantidad de diversas materias primas necesarias para producir 1 kg del producto), y luego calcule el costo requerido de las materias primas y auxiliares y el costo total de las materias primas y auxiliares para comparar.
4. Viabilidad de la tecnología química
La viabilidad de la tecnología química es un indicador importante para evaluar la ruta del proceso de síntesis.
Las reacciones en cada paso de la ruta del proceso optimizado deben ser estables y confiables, la probabilidad de accidentes es extremadamente baja y el rendimiento y la calidad del producto deben tener una buena reproducibilidad. Las condiciones de reacción de cada paso son relativamente suaves, fáciles de lograr y fáciles de controlar, y tratan de evitar condiciones extremas como alta temperatura, alta presión o temperatura ultrabaja.
Reacción tipo meseta: una reacción con una amplia gama de condiciones optimizadas. Incluso si un determinado parámetro del proceso se desvía ligeramente de las condiciones óptimas, el rendimiento y la calidad no se verán muy afectados. p> Reacción de tipo puntual: si un ligero cambio en los parámetros del proceso conducirá a una disminución significativa en el rendimiento y la calidad, se clasifica como reacción de tipo puntual.
5. Equipos de producción confiables
En el proceso de selección de rutas de síntesis industrial, se deben considerar los factores del equipo. La confiabilidad de los equipos de producción es un indicador importante para evaluar las rutas del proceso de síntesis.
Las rutas de proceso prácticas deben utilizar equipos convencionales tanto como sea posible y evitar en la mayor medida el uso de tipos especiales, materiales especiales y modelos especiales de equipos.
6. Simplificar el proceso de posprocesamiento
Los procesos de posprocesamiento, como la separación y la purificación, son una parte importante de la ruta del proceso en el proceso de producción industrial, representan aproximadamente. 50% del tiempo de mano de obra y 75% del tiempo de mano de obra soporte del dispositivo.
En todo el proceso, reducir la cantidad de tiempos de posprocesamiento o simplificar el proceso de posprocesamiento puede reducir efectivamente las pérdidas de material, reducir las emisiones contaminantes, ahorrar horas de trabajo, ahorrar inversión en equipos y reducir la intensidad laboral del operador. y reduce su exposición a sustancias químicas potencialmente tóxicas.
Un método común para el tratamiento post-compresión es pasar directamente a la siguiente reacción sin separación o purificación del producto después de la reacción, y operar varias reacciones continuamente para lograr una "operación en un solo recipiente" de reacciones de varios pasos. -operación de olla).
El requisito previo para utilizar el método de "una cucharada" es que los disolventes y reactivos utilizados en el paso anterior y los subproductos producidos tengan poco impacto en la siguiente reacción y no conduzcan a una disminución de la pureza del producto y los intermediarios clave disminuyen.
Si el método de "una cucharada de guiso" se utiliza correctamente, no sólo puede simplificar la operación, sino que también se espera que aumente considerablemente el rendimiento general de toda la ruta de reacción.
7. Minimizar el impacto ambiental
La protección del medio ambiente es la política nacional básica de mi país y la garantía fundamental para lograr un desarrollo económico y social sostenible.
La industria química y farmacéutica tradicional produce una gran cantidad de residuos que, aunque han sido tratados de forma inofensiva, siguen teniendo efectos adversos sobre el medio ambiente.
La clave para resolver el problema de la contaminación en la industria químico-farmacéutica es adoptar procesos verdes para minimizar su impacto en el medio ambiente y reducir o incluso evitar la generación de contaminantes desde la fuente.
Para evaluar el "verde" de una ruta de proceso sintético, debemos considerar la economía atómica de toda la ruta, la eficiencia de cada paso de la reacción y la seguridad de los reactivos utilizados.
La economía atómica es uno de los conceptos centrales de la química verde y se define como la relación entre la masa atómica que aparece en el producto final y la masa atómica de todos los materiales de partida que participan en la reacción.
Una reacción con buena economía atómica debería hacer que aparezcan tantos átomos de las moléculas de la materia prima en las moléculas del producto como sea posible, y la proporción debería ser cercana a 100.
2. Selección de rutas de proceso
(1) Ideas básicas y métodos principales de selección de rutas de proceso
En primer lugar, se discuten los principales factores de las rutas de evaluación. en el apartado anterior se utilizan indicadores técnicos como criterio para hacer una evaluación objetiva y precisa de las ventajas y desventajas de cada ruta;
Posteriormente se deben repetir las ventajas y desventajas, pros y contras de cada ruta. comparado y pesado, y una selección con rutas de proceso alternativas claras para las perspectivas de industrialización;
Después de una investigación y demostración sistemáticas y rigurosas, finalmente se determina la ruta óptima para la producción piloto o industrial.
La selección de rutas de proceso debe basarse en el análisis técnico y guiarse por el análisis de mercado. El análisis técnico y el análisis de mercado deben integrarse estrechamente para obtener la ruta de proceso optimizada con el menor coste general.
Sólo de esta manera las empresas pueden intercambiar menos recursos por más ganancias y generar beneficios económicos considerables, al mismo tiempo, pueden proporcionar a la sociedad productos farmacéuticos de alta calidad y bajo precio, generando así bienes; beneficios sociales.
(2) Problemas de patente en la selección de la ruta del proceso
Una patente es una invención-creación protegida por regulaciones legales. Una invención-creación presenta una solicitud de patente a la autoridad nacional de aprobación. Al aprobar el examen de conformidad con la ley, se concede al solicitante de la patente el derecho exclusivo sobre la invención dentro de un período de tiempo determinado.
El derecho de patente es un derecho exclusivo, que es exclusivo y exclusivo. Si un no titular de la patente quiere utilizar la tecnología patentada de otros, debe obtener el consentimiento o permiso del titular de la patente de conformidad con la ley.
Los derechos de patente otorgados por un país de acuerdo con su ley de patentes sólo son válidos dentro de la jurisdicción de las leyes de ese país. La protección legal de los derechos de patente es temporal y los derechos de patente solo son válidos dentro de un rango de tiempo específico.
La Ley de Patentes actualmente implementada es la tercera versión revisada promulgada el 27 de diciembre de 2008.
La ley de patentes de mi país divide las patentes en tres tipos: invenciones, modelos de utilidad y diseños.
La invención se refiere a una nueva solución técnica propuesta para un producto, método o mejora del mismo, que se refleja principalmente en novedad, creatividad y practicidad.
Durante el proceso de investigación de procesos químicos farmacéuticos, si descubre una ruta o método de proceso que es obviamente diferente del descrito en las patentes de otras personas y tiene las características de novedad, creatividad y practicidad, puede considerar solicitar una patente de invención de nuevo proceso, proteger sus propios inventos y creaciones, formar derechos de propiedad intelectual independientes y esforzarse por generar beneficios económicos.
En algunos casos, las empresas pueden verse obligadas a desarrollar nuevas rutas de proceso para evitar el alcance de protección de las patentes de otros.
Desarrollar un proceso óptimo requiere años de tiempo y mucha inversión de capital. Para evitar ayudar a los competidores, casi todas las empresas no están dispuestas a revelar ningún detalle relacionado con el proceso óptimo.