Se espera que la inhibición de la actividad de MYC sea eficaz en el tratamiento de tumores
La investigación ha descubierto que la expresión de un gen de mutación dominante negativa de MYC llamado Omomyc en células tumorales puede reducir significativamente el tamaño de los tumores de cáncer de pulmón en ratones sin causar efectos secundarios obvios. Por lo tanto, la inhibición de la actividad del gen MYC puede convertirse en un problema. Nuevo método eficaz para el tratamiento de tumores.
Como protooncogén importante, los factores de transcripción relacionados con MYC no han recibido la debida atención, especialmente en el tratamiento de tumores. Esto es algo sorprendente. Aunque la expresión del gen MYC está fuera de control y regulada positivamente en las células tumorales, la gente no ha ignorado intencionalmente el papel de los inhibidores del gen MYC en el tratamiento de los tumores. Existen razones históricas para esto. La historia del desarrollo de inhibidores de moléculas pequeñas para factores de transcripción es una historia de fracasos llena de dificultades y reveses. Además, el gen MYC es indispensable para la proliferación de células madre adultas y el mantenimiento del estado de las células madre, por lo que a la gente también le preocupa que una vez que se utiliza el inhibidor del gen MYC, cause efectos secundarios graves e impredecibles. Sin embargo, recientemente, Laura Soucek, Gerard Evan y otros han cuestionado la teoría anterior, porque han demostrado mediante experimentos que los inhibidores de MYC tienen efectos supresores de tumores obvios, y sus efectos supresores de tumores son muy seguros y no inducen efectos secundarios.
Omomyc es un gen mutante dominante negativo de MYC. Los experimentos han demostrado que puede inhibir significativamente la transcripción del gen dependiente de MYC. En el experimento, los investigadores construyeron un ratón en el que la expresión del gen Omomyc en células de ratón está controlada por un promotor sensible a la tetraciclina (Tre) y una proteína inversa llamada rtTA del promotor temprano del citomegalovirus puede activar específicamente este regulador. Bajo el control de este sistema regulador, el gen Omomyc puede expresarse en grandes cantidades en múltiples órganos en ratones. Basándose en las características anteriores, los investigadores denominaron al ratón construido Tre-Omomyc; Aunque los ratones continuaron recibiendo estimulación con doxiciclina durante hasta 4 semanas, la tasa de crecimiento de los testículos, la piel y las criptas intestinales, que deberían ser órganos de rápida proliferación, se redujo significativamente, pero los ratones aún no mostraron signos evidentes de enfermedad ni otros síntomas. reacciones adversas. Además, la inhibición del crecimiento tisular mencionada anteriormente desapareció inmediatamente después de que se detuvo la estimulación con doxiciclina. Por lo tanto, aunque los inhibidores de MYC tendrán el efecto secundario de inhibir el crecimiento de tejido en ratones, los ratones pueden tolerar muy bien este efecto secundario y, una vez que se suspende el medicamento, este efecto inhibidor desaparecerá inmediatamente y no causará ningún daño a los ratones. efectos adversos a largo plazo.
Después de resolver el problema de la seguridad de los inhibidores de MYC, la próxima vez, naturalmente, será probar su efecto anticancerígeno. Para verificar el efecto anticancerígeno de los inhibidores de MYC, los investigadores utilizaron el modelo animal de ratón LSL-KrasG12D. Este modelo de ratón permite a los ratones inhalar un vector adenoviral que expresa la recombinasa Cre, que activa el oncogén KRASG12D en las células epiteliales de la unión bronquioloalveolar de los ratones e induce cáncer de pulmón.
Sin embargo, los experimentos han descubierto que la inhalación del vector adenoviral que expresa la recombinasa Cre en ratones Tre-Omomyc;CMVrtTA no puede crear ratones con cáncer de pulmón porque el epitelio en la unión bronquioloalveolar en estos ratones inhibió significativamente la proliferación celular. A continuación, los investigadores expresaron el gen Omomyc en ratones con cáncer de pulmón a los que se había inducido a expresar el oncogén KRASG12D durante 6 semanas. Como resultado, el tamaño de las lesiones tumorales se redujo significativamente y las células tumorales restantes también mostraron signos evidentes de apoptosis. . Todos los resultados experimentales anteriores indican que la expresión del gen MYC endógeno promueve directamente la formación y el crecimiento del cáncer de pulmón inducido por el gen KRASG12D.
Pero, ¿son los inhibidores de MYC igualmente eficaces en pacientes con cáncer de pulmón más avanzado? Para verificar su eficacia en pacientes avanzados, los investigadores permitieron que ratones LSL-KrasG12D crecieran durante 18 semanas antes de administrarles inhibidores de MYC para realizar pruebas. Estos ratones de 18 semanas ya han formado focos tumorales obvios, algunos de los cuales son de tamaño muy grande y son adenocarcinomas con vasos sanguíneos tumorales ricos. Después de usar Omomyc, son "pacientes en etapa tardía" con tumores. días, el volumen del tumor también se redujo significativamente. Después de 28 días de tratamiento con Omomyc, los focos tumorales desaparecieron en todos los ratones.
Los resultados de la investigación anteriores indican que la expresión endógena de MYC es muy importante para el cáncer de pulmón inducido por KRASG12D, ya sea en las etapas tempranas o tardías de la enfermedad. Aunque todavía no es seguro que los inhibidores dirigidos al gen MYC tengan muy buenos efectos anticancerígenos según los datos experimentales anteriores, al menos se puede decir con certeza que los inhibidores dirigidos al gen MYC son definitivamente un nuevo fármaco anticancerígeno muy prometedor. .