Aplicaciones del ácido escuárico y sus análogos en química medicinal
El ácido escuárico es una pequeña molécula orgánica con una estructura de esqueleto casi cuadrada. Dado que puede servir tanto como donante como aceptor de enlaces de hidrógeno, el ácido escuárico y sus análogos tienen una variedad de actividades biológicas y desempeñan un papel importante. Papel en la química medicinal. Se utiliza cada vez más ampliamente. Este artículo presenta principalmente la aplicación del ácido escuárico y sus derivados en la química medicinal.
El ácido cuadrado, también conocido como ácido secundario, su nombre químico es 3,4-dihidroxiciclobut-3-eno-1,2-diona. Es una estructura aromática plana debido a su nombre único. Estructura cuadrada perfecta, es un sintón multifuncional en química orgánica. En el campo de la química medicinal, el ácido escuárico puede causar riesgo de toxicidad en el cuerpo debido a su reactividad relativamente alta. Hasta los últimos años, cada vez más estudios han demostrado que el ácido escuárico y sus análogos tienen una variedad de propiedades físicas y químicas únicas. y farmacocinética. Sus propiedades químicas apenas han comenzado a atraer la atención de los químicos medicinales.
Squaraine es un compuesto de carbono-oxígeno cuaternario de dos protones, plano simétrico, con propiedades cuasi-aromáticas 2π únicas. Debido a su estructura aniónica divalente cuadrada aromática, estable a las vibraciones, la escuaraína tiene una doble acidez elevada (pKa1=0,54, pKa2=3,58).
La escuaraína es el derivado de escuaraína más utilizado. Su estructura molecular puede formar una variedad de interacciones con objetivos biológicos a través del reconocimiento molecular específico. La escuaraína secundaria puede servir como donante y aceptor de enlaces de hidrógeno o donante-aceptor de enlaces de hidrógeno. , por lo que puede formar cuatro interacciones de enlaces de hidrógeno con objetivos biológicos. La capacidad de la amida cuadrada secundaria para formar enlaces de hidrógeno es también una de las razones de su alto punto de fusión (275-300 ℃) y baja solubilidad en agua.
En el estudio del reconocimiento de cationes basado en receptores artificiales de escuaramida, el receptor tiene una buena capacidad de aceptación de enlaces de hidrógeno para reconocer cationes (iones de amonio), y la capacidad de aceptación aumenta a medida que aumenta la aromaticidad del complejo; de manera similar. , cuando la amida cuadrada actúa como donante de enlaces de hidrógeno para reconocer el anión (ácido carboxílico), su capacidad de donante de enlaces de hidrógeno también aumenta con el aumento de la aromaticidad del complejo cuando se combinan cationes y aniones al mismo tiempo, la aromaticidad del complejo es; la más alta, Aromaticidad: Complejo 3 gt 2 y 1.
Además, los estudios de energía potencial electrostática muestran que, en comparación con el fragmento de ureido con un solo grupo carbonilo, el efecto sinérgico de dos grupos carbonilo permite que la escuaramida tenga una interacción más amplia y efectiva con el receptor.
La amida cuadrada y la amida tienen ciertas similitudes, pero la amida cuadrada que contiene dos grupos carbonilo y NH tiene una estructura plana rígida y por lo tanto tiene propiedades únicas, en las que el átomo de nitrógeno hibridado sp2 proporciona un par de electrones solitarios y π El sistema electrónico forma un yugo ***, lo que hace que esta estructura sea extremadamente estable. La interacción entre NH y los grupos carbonilo hace que la escuaramida forme una estructura zwitteriónica. El dipolo formado por la escuaramida anfótera puede simular el fragmento de ácido carboxílico del ion α-amonio. como un α-aminoácido de bioisósteros.
Los análogos del ácido escuárico son estructuras esqueléticas dominantes en la química medicinal y tienen importantes aplicaciones en el diseño de fármacos. En primer lugar, los análogos del ácido escuarílico normalmente no tienen los problemas de alta solubilidad en grasas y baja solubilidad en agua. Especialmente cuando el esqueleto de ácido escuarílico o escuarilamida se combina con una amina o ácido carboxílico, la solubilidad del compuesto resultante generalmente aumenta y. por lo tanto se puede utilizar como una preparación terapéutica adecuada. En segundo lugar, los análogos del ácido escuarílico se pueden utilizar como isósteros no clásicos para ácidos carboxílicos y aminoácidos en el diseño de fármacos.
Generalmente, la estructura central de los derivados de escuaraína es químicamente estable en el ambiente acuoso del cuerpo. Por lo tanto, los compuestos basados en el esqueleto del ácido escuarilo tienen el potencial de convertirse en fármacos y también se han informado muchas moléculas activas.
El receptor del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) es un subtipo de receptor ionotrópico de glutamato con una estructura molecular compleja, tiene propiedades farmacológicas únicas y juega un papel importante en el desarrollo del sistema nervioso y del formación de circuitos neuronales. Perzinfotel es un potente antagonista selectivo del receptor NMDA con efectos neuroprotectores y alta afinidad por los sitios de glutamato (IC50 = 30 nM), los investigadores diseñaron su profármaco Perzinfotel, cuya vida media y actividad mejoran significativamente.
Navarixin desarrollado por Merck es un antagonista del receptor de quimiocina 2 (CXCR2) y actualmente se encuentra en ensayos clínicos de Fase II para el tratamiento combinado de tumores sólidos.
El escuarato de di-n-butilo SQX770 es un fármaco para el tratamiento del herpes oral y actualmente se encuentra en ensayos clínicos de Fase II. La pibutidina, desarrollada por Chia Tai Pharmaceutical, es un antagonista del receptor H2 de histamina que se encontraba en ensayos clínicos de fase I para el tratamiento de úlceras gastrointestinales, pero que se suspendió en 2000 debido a cardiotoxicidad y toxicidad gastrointestinal. El antagonista del receptor H2 de histamina BMY-25368 desarrollado por Bristol-Myers Squibb entró en ensayos clínicos de fase III para el tratamiento de úlceras duodenales y gástricas, pero también fue cancelado. El compuesto 4 tiene una actividad antituberculosa obvia, pero tiene una alta tasa de eliminación metabólica y su concentración plasmática puede aumentar significativamente cuando se combina con un inhibidor de CYP. Por lo general, algunos derivados del ácido escuarílico son estables frente a las enzimas, pero algunos derivados también pueden ser metabolizados por diferentes enzimas, por lo que sus mecanismos metabólicos pueden explorarse más a fondo.
Las amidas cuadradas (Escuaramatos) se suelen utilizar para la bioconjugación con lisina y otras aminas; las amidas cuadradas (Escuaramatos) se pueden utilizar como sustitutos de los grupos fosfato en nucleótidos u oligonucleótidos. En biología química, los análogos de escuaraína pueden acoplarse a proteínas o carbohidratos y también pueden servir como receptores de iones. En química medicinal, los análogos del ácido escuárico tienen una variedad de actividades biológicas como antiplasmodial, anticancerígena, antibacteriana y antiviral, y son un marco ventajoso importante para el desarrollo de fármacos ideales.
Los protozoos son organismos eucariotas unicelulares que pueden causar malaria, tripanosomiasis africana humana, leishmaniasis, tripanosomiasis americana y otras enfermedades. Muchos fármacos antiparasitarios han limitado su amplia aplicación debido a la resistencia a los fármacos. Es necesario desarrollar fármacos antiprotozoarios con nuevos mecanismos de acción. Los derivados del ácido escuárico son uno de los compuestos prometedores.
El compuesto 5 diseñado a base de esquamamida y cloroquina tiene una actividad inhibidora obvia contra los parásitos de la malaria resistentes a la cloroquina. Su actividad es aproximadamente 2 veces mayor que la del fármaco original cloroquina y no tiene toxicidad en las células NIH 3T3 y HEK293T. . El compuesto 6 diseñado a base de aminoquinolina y escuaramida tiene una actividad antipalúdica 7,3 veces mayor que la del fármaco estándar primaquina en hepatocitos humanos Huh7 infectados con Plasmodium en etapa hepática. Es una nueva clase de compuestos antipalúdicos.
La leishmaniasis es una enfermedad parasitaria prevalente en todo el mundo. El compuesto sulfamida 7 tiene actividad anti-Leishmania. Es más activo que el fármaco estándar Glucantime y tiene menor toxicidad contra el protozoo Leishmania infantum. La IC50 de inhibición es 16,3 µM.
La tripanosomiasis americana es una enfermedad transmitida por insectos causada por el tripanosomacruzi. Los derivados del ácido escuárico también tienen una importante actividad anti-tripanosoma americano, y el compuesto de escuaramida 8 tiene actividad anti-tripanosoma americano. ha demostrado ser muy eficaz contra la tripanosomiasis americana aguda y crónica, con una IC50 inhibidora de 9,4 μM contra Trypanosoma cruzi. Otra amida cuadrada, el compuesto 9, tiene actividad tripanosómica antiamericana tanto in vivo como in vitro, con mayor actividad que el fármaco estándar benznidazol y menos toxicidad. Los estudios mecanicistas han demostrado que el 9 es capaz de despolarizar la membrana mitocondrial, provocando una deficiencia de energía y, por tanto, induciendo la muerte celular.
La infección bacteriana es uno de los mayores problemas de salud, con una creciente resistencia a los antibióticos y una necesidad urgente de nuevos compuestos activos antibacterianos.
El compuesto 10 tenía una actividad de moderada a débil contra Helicobacter pylori, un hallazgo que posteriormente condujo al descubrimiento del potente antagonista del receptor H2 de histamina, pibutidina. Las bacterias pueden utilizar pili para conectarse a las células huésped, y la adhesión bacteriana específica de manosa mediada por pili de tipo I generalmente se logra a través de la lectina FimH. Los compuestos manósidos de escuaril monoamida 11 y 12 pueden inhibir el proceso de adhesión bacteriana específica de manosa mediado por pili tipo I, de los cuales 11 tiene una mayor afinidad por FimH y es aproximadamente 50 veces más activo que el compuesto estándar pNPMan.
La ARN polimerasa es esencial para la expresión genética, el crecimiento celular y la supervivencia, y es una importante diana antibacteriana.
El compuesto 13, obtenido mediante selección y optimización de alto rendimiento, tiene buena actividad antibacteriana y puede unirse a la región de conmutación de la ARN polimerasa, provocando la inactivación funcional de esta región e inhibiendo la transcripción posterior. Los estudios de relación estructura-actividad indican que los anillos terminales de isoxazol y benceno son grupos clave que se unen al bolsillo específico en la región del interruptor.
La ATP sintasa es una enzima clave en el proceso del metabolismo energético bacteriano y un objetivo antibacteriano prometedor. El compuesto 4 es un inhibidor selectivo de la ATP sintasa de Mycobacterium tuberculosis con actividad anti-Mycobacterium tuberculosis y baja toxicidad. Tiene la estructura de la bedaquilina (un inhibidor de la ATP sintasa comercializado utilizado para el tratamiento de la tuberculosis. No se produjo resistencia cruzada en M. tuberculosis con bedaquilina). mutaciones resistentes.
El tratamiento del cáncer siempre ha sido un punto importante de la investigación. Generar toxicidad en las células cancerosas y al mismo tiempo reducir el daño a las células normales es el objetivo del tratamiento con medicamentos contra el cáncer.
El complejo Pt 14 tiene efectos citotóxicos obvios en las células T24. Es el primer derivado del ácido escuárico del que se ha informado que tiene toxicidad en las células cancerosas. Su actividad no es tan buena como la del cisplatino, pero tiene el valor de realizar más investigaciones. El compuesto macrocíclico de escuaramida 15 tiene actividad anticancerígena, en el que el tamaño del anillo es crucial para la actividad anticancerígena. 15 con 5 esqueletos de escuaramida tiene enlaces adecuados, conformación adecuada y flexibilidad, lo que es crucial para la capacidad de unión al objetivo. En las células Jeko-1 y Z-138, tiene buena actividad antiproliferativa y no tiene ningún efecto obvio en las células normales. Las escuaramidas oligoméricas no cíclicas y las escuaramidas cíclicas más pequeñas (2-4) no tienen actividad.
Basándose en el estudio de la relación estructura-actividad del inhibidor de tubulina combretastatina A4 (CA4), los investigadores introdujeron el fragmento de ácido escuárico como un marco de restricción conformacional cis para diseñar los imitadores de CA4 16 y 17, ambos de que se expresaron en células leucémicas CEM. Tiene actividad similar a CA4 (IC50=1,6 nM).
El compuesto 18 tiene actividad antiproliferativa en una variedad de células cancerosas, con una IC50 de 1,81 μM en células HGC-27 y 34,63 μM en células HeLa, en las que el NH es fundamental para la actividad.
El factor de iniciación de la traducción eucariota 4E (eIF4E) puede estimular la traducción de proteínas relacionadas con el crecimiento y la metástasis de las células cancerosas y es un importante objetivo anticancerígeno como componente importante del factor de iniciación de la traducción eucariota 4F. complejo Como componente, el complejo 4F puede reconocer la estructura de la tapa de 7-metilguanosina en el extremo 5' del ARNm, y los compuestos 19 y 20 tienen una actividad inhibidora moderada de la unión de la tapa de eIF4E.
El compuesto 21 tiene una citotoxicidad obvia en las células Hela, con una IC50 de 0,88 μM. 22, obtenido modificando aún más el esqueleto de ciclobutenona con un grupo fluorescente, puede acumularse en el núcleo y usarse para obtener imágenes celulares.
Existen relativamente pocos informes sobre la actividad antiviral de los derivados del ácido escuárico. La proteína Tat es un factor de acción trans específico necesario para la replicación y transcripción del VIH-1. Es un objetivo ideal de infección contra el VIH-1. Funciona cuando se combina con su elemento de respuesta de acción cis TAR RAN y participa en la acción mediada por la ARN polimerasa. Transcripción viral. El compuesto peptidomimético 23 diseñado por los investigadores que utiliza escuaramida como isóstero del grupo guanidina puede unirse al ARN TAR (KD = 7,7 μM), inhibir la interacción Tat-TAR y tiene actividad anti-VIH.
El compuesto 24 es otro derivado de amida cuadrada con actividad anti-VIH, que puede inhibir la actividad inhibidora de la proteasa del VIH-1, y su constante de inhibición para la proteasa del VIH-1 es Ki=0,51 nM.
Los receptores de quimiocinas CXCR1 y CXCR2 son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Son receptores clave que median las funciones biológicas de las quimiocinas correspondientes y pueden verse afectados por la activación de proteínas relacionadas con el crecimiento. alfa (CXCL1) y la interleucina 8 (CXCL8), los antagonistas selectivos de CXCR2 son objetivos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación.
Navarixin es un potente antagonista de CXCR2 con buena afinidad por CXCR2, con una constante de disociación Kd de 0,049 nM y una Kd de CXCR1 de 3,9 nM. Actualmente se encuentra en la segunda fase de tratamiento clínico de tumores sólidos.
Basándose en estudios anteriores, los investigadores utilizaron el fragmento de escuaramida como isóstero del grupo de la urea y del grupo de la N-cianoguanidina para diseñar el compuesto 25, que tiene una buena actividad inhibidora de CXCR2 y propiedades PK moderadas. La relación de efecto muestra que la escuaramida NH y los grupos hidroxilo fenólicos son cruciales para la actividad, mientras que el grupo sulfonamida se usa para regular las propiedades físicas y químicas de la molécula y no tiene ningún efecto obvio sobre los grupos hidroxilo fenólicos. Utilizando la misma estrategia, otros investigadores desarrollaron una serie de compuestos con actividad inhibidora de CXCR2 (26-31), lo que demuestra además que la estructura fenólica de las diarilescamarias es el esqueleto dominante en el lado izquierdo de las escuaramidas.
Basado en el diseño de la relación estructura-actividad de compuestos de diarilescuaramida, se obtuvo un antagonista CXCR2 32 de alta afinidad con una CI50 de 36 nM para evitar los efectos secundarios causados por el metabolismo nitro, un grupo amida. se introdujo para reemplazar el grupo nitro. Se obtuvo el compuesto 33 con actividad in vitro mejorada y solubilidad aumentada. El compuesto 34 se optimizó aún más para obtener el compuesto 34, que tiene una afinidad mejorada y una alta biodisponibilidad oral. Cuando el anillo de benceno del lado derecho se reemplazó por un heterociclo, se obtuvo el compuesto Navarixin más eficaz.
El compuesto 35 de sal de sulfamida colina es un antagonista selectivo de CXCR2 desarrollado por Novartis y puede convertirse en el primer fármaco para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), entre los que la sal asimétrica de sulfamida colina puede ser eficaz. Mejora la calidad del fármaco de CXCR2 antagonistas.
CGS-19755 es un antagonista eficaz del receptor NMDA. Los estudios de relación estructura-actividad han demostrado que el ácido fosfórico en la molécula es el farmacóforo clave. El compuesto 36 se diseñó reemplazando el fragmento de α-aminoácido con un cuadrado. fragmento de amida. Hay buenos datos preclínicos en varios modelos de enfermedades neurodegenerativas.
Los receptores activados por proteasa (PARS) son miembros de la familia de receptores acoplados a proteína G y pueden mediar en la vía de transducción de señales de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK1/2), provocando reacciones nucleares y activando una variedad de células. Los factores de transcripción PAR1 humano participan en la agregación plaquetaria inducida por trombina y los antagonistas de PAR1 pueden servir como moléculas activas antiplaquetarias. Canela piperazina F16357 es un inhibidor de PAR1, que se obtiene utilizando el fragmento de ácido escuárico como isóstero de carbonilo 37. Es un potente antagonista de PAR1 con actividad antagonista 97 a una concentración de 10 μM.
La vitronectina es una integrina, un miembro del grupo de las glicoproteínas plaquetarias, y se puede utilizar un receptor transmembrana que media la conexión entre las células y su entorno externo. El compuesto 38 es un antagonista del receptor de proteínas (αvβ3). para tratar la reestenosis después de una angioplastia con balón.
El receptor 55 acoplado a proteína G (GPR55) se localiza en los axones sensoriales de la médula espinal y desempeña un papel clave en el dolor neuropático, el cáncer y la inflamación. El compuesto 39 muestra un comportamiento similar al de los ligandos endógenos, puede regular la actividad de GPR55 e inhibir. Axones nociceptivos del ganglio de la raíz dorsal (DRG).
La metaloproteinasa de matriz es un miembro de la familia de las endopeptidasas y recibe su nombre porque requiere iones metálicos como Ca2 y Zn2 como cofactores. La metaloproteinasa de matriz-1 (MMP-1) puede degradar casi todos los componentes de la matriz extracelular y participa en la mayoría de los procesos fisiológicos y patológicos del cuerpo. Su sobreexpresión está relacionada con la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la angiogénesis y las metástasis. El compuesto peptídico 40 basado en la estructura del ácido escuarilo es un inhibidor de MMP-1 con una CI50 de 15 µM.
El compuesto 41 es un inhibidor de HDAC. Los estudios de relación estructura-actividad han demostrado que el 4-trifluorometilfenilo puede aumentar la actividad y mejorar la eliminación metabólica, mientras que la sustitución de bencilo reduce la actividad y las pequeñas cadenas laterales alifáticas sustituidas pueden mejorar la solubilidad.
La acetilcolinesterasa (AChE) es un objetivo importante en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA), y la tacrina es el primer inhibidor de la AChE utilizado clínicamente para tratar la EA. Los compuestos 42 y 43 diseñados por escuaramida combinada con tacrina tienen actividad inhibidora de AChE y baja toxicidad en las células HepG2. El derivado de N-hidroxisquamida 44 es un inhibidor de la metaloenzima de zinc ADAMTS-5 (diana terapéutica de la osteoartritis) con una CI50 de 2,6 μM.
Plk1 (Polo-like Kinase 1) pertenece a la familia de las quinasas tipo Polo y es un tipo de serina/treonina quinasa ampliamente presente en células eucariotas. Plk1 está implicada en la división celular y en las vías de reparación de daños en el ADN. La regulación de pasos clave en la apoptosis y la progresión del ciclo celular es un objetivo terapéutico importante contra el cáncer. El compuesto 45 obtenido mediante detección HTS tiene buena actividad inhibidora de Plk1, y una optimización adicional de la relación estructura-actividad dio como resultado el compuesto 46 cuya actividad y propiedades PK mejoraron significativamente.
6. Bioisostere
La sustitución de bioisostere es una estrategia de diseño clásica en química medicinal y tiene gran importancia para el diseño de moléculas.
El fragmento de ácido escuarilo se puede utilizar como bioisóstero de ácido carboxílico, tetrazol y ácido fosfórico, como la sustitución isostérica de ácido carboxílico y tetrazol en antagonistas del receptor de angiotensina II, sustitución isostérica de grupos fosfato en. nucleótidos.
Los fragmentos de amino cuadrado amida se pueden utilizar como isósteros de fragmentos de α-aminoácidos aquirales y grupos guanidino. Por ejemplo, se utilizan para sustituir fragmentos de ácido glutámico y arginina en el diseño de antagonistas peptidomiméticos del receptor NMDA.
Las amidas cuadradas secundarias se pueden utilizar como isósteros de fragmentos de urea y fragmentos de N-cianoguanidina, como su aplicación en el diseño de antagonistas de CXCR2. Con la continua profundización de la investigación, los fragmentos de derivados del ácido escuarílico se pueden utilizar como bioisósteros no clásicos con esqueletos más ventajosos para el diseño de fármacos.
Los derivados del ácido escuárico como la amida del ácido escuárico, la amida del ácido monoescuárico, el éster del ácido escuárico, etc. son moléculas con estructuras simples y útiles, aunque sus estructuras fueron descubiertas muy tempranamente, su investigación como potenciales fármacos terapéuticos acaba de empezar. iniciado debido a que las moléculas de derivados de ácido que contienen grupos altamente reactivos a menudo se asocian con efectos secundarios como toxicidad y falta de selectividad. Con la profundización de la investigación sobre el ácido escuárico y sus derivados, los químicos medicinales han descubierto que este tipo de estructura tiene una variedad de actividades y características biológicas, y puede lograr avances en el descubrimiento de nuevas moléculas para resolver problemas de resistencia a los medicamentos. atraer la atención de los químicos medicinales Se cree que en el futuro, el ácido escuárico y sus derivados traerán más sorpresas al campo del diseño de fármacos.
Referencias:
1. R. Ian Storer, Caroline Aciro, et al. Squaramides: propiedades físicas, síntesis y aplicaciones. Chem. 2011, 40, 2330-. 2346.
2. Jan Chasák, Veronika?lachtová, et al. Análogos del ácido escuárico en química medicinal.