¿Qué es la farmacogenética de los fármacos?
Puntos de examen para los farmacéuticos en ejercicio: factores que afectan los efectos de los medicamentos
La farmacodinámica (farmacodinamia), denominada farmacodinamia, estudia principalmente los efectos, las reglas y los mecanismos de los medicamentos en el cuerpo. Incluye cambios bioquímicos, fisiológicos y morfológicos causados por la interacción entre los fármacos y los sitios diana, todo el proceso y el mecanismo molecular de acción del fármaco. El estudio de la cinética del efecto de los fármacos proporciona la base para el uso clínico racional de los fármacos, la prevención de reacciones adversas y la investigación de nuevos fármacos, y también desempeña un papel importante en la promoción del desarrollo de las ciencias de la vida.
Farmacogenética y tratamiento farmacológico personalizado
En los últimos años, con la innovación y el desarrollo de la farmacoterapia clínica y la tecnología de pruebas de laboratorio, se ha logrado el uso racional de los medicamentos, la medicación individualizada, reduciendo las reacciones adversas a los medicamentos y mejorando La calidad de vida de los pacientes se ha convertido en el objetivo perseguido tanto por médicos como por pacientes. Sin embargo, ¿cuál es la base para el uso racional de los medicamentos y la medicación individualizada? ¿Se basa en las indicaciones y dosis estándar que figuran en las instrucciones del medicamento? Aun así, sólo se puede decir que es razonable en términos de indicaciones, pero puede no serlo para pacientes individuales.
Aunque una determinada enfermedad se manifiesta de manera similar en diferentes individuos y puede tratarse con un determinado fármaco, la tolerancia individual y la respuesta a los fármacos varían ampliamente. Como campo emergente, la farmacogenómica explora la naturaleza genética de estas diferencias a nivel de todo el genoma humano. Al tiempo que acelera el descubrimiento y desarrollo de fármacos, también proporciona una base científica sólida para el uso clínico racional de los fármacos. Por ello,
ha atraído mucha atención por parte de la comunidad médica en los últimos años. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) también promulgó directrices para la “presentación de datos farmacogenómicos” para las compañías farmacéuticas el 22 de marzo de 2005. El propósito de esta guía es instar a las compañías farmacéuticas a proporcionar información farmacogenómica sobre el medicamento al presentar solicitudes de nuevos medicamentos, dependiendo de las circunstancias específicas. El propósito es promover un nuevo proceso de medicina personalizada más eficaz y, en última instancia, lograr el objetivo de tratar las enfermedades de todos. ¿Las condiciones genéticas? Y la medicación permite a los pacientes obtener la máxima eficacia farmacológica mientras se enfrentan a un riesgo mínimo de reacciones adversas.
1. Enzimas metabolizadoras de fármacos
Se han logrado grandes avances en la investigación sobre variaciones genéticas de las enzimas metabolizadoras de fármacos. Las variaciones genéticas en las enzimas que metabolizan los fármacos provocan cambios en la función de las proteínas enzimáticas expresadas, lo que conduce a polimorfismos fenotípicos. Al metabolizar los fármacos sustrato, provocan cambios en la tasa de eliminación del fármaco en el organismo y producen diferentes concentraciones del fármaco.
La enzima citocromo P4502D6 (CYP2D6) solo representa del 1% al 2% del CYP total en el hígado, pero se sabe que cataliza el metabolismo de más de 80 tipos de fármacos, incluidos los bloqueadores de receptores. fármacos antiarrítmicos, antipsicóticos, etc. La isoquinguanidina es oxidada y metabolizada por CYP2D6 para formar 4β-hidroxiisoquinguanidina y se excreta en la orina. El metabolismo oxidativo de la isoquinguanidina muestra una distribución dimórfica en la población, y sus fenotipos son metabolizadores fuertes (EM) y metabolizadores lentos (PM). Hasta el momento se han descubierto más de 50 mutaciones y más de 70 alelos relacionados con CYP2D6, muchos de los cuales pueden conducir a la aparición del fenotipo de metabolizador lento (PM). Existen diferencias étnicas en la frecuencia de los diferentes alelos CYP2D6. Por ejemplo, la tasa de incidencia de PM entre los caucásicos es del 5% al 10%, mientras que entre los chinos es sólo alrededor del 1%. Por el contrario, alrededor del 36% de los chinos tienen metabolizadores intermedios (IM) con actividad enzimática reducida. El mecanismo molecular es la presencia del alelo CYP2D6*10 con actividad catalítica reducida, y la frecuencia entre los chinos llega al 58%. . El carverolol es un bloqueador clínico de los receptores ?, ? El estudio encontró que la tasa de eliminación de R-carverolol en metabolizadores lentos de isoquinguanidina fue de 38,9 a 8,6 L/h, mientras que la tasa de eliminación de R-carverolol en metabolizadores fuertes de isoquinguanidina fue de 119,2 a 26,9 L/h. El AUC del S-carverolol en metabolizadores lentos de isoquinguanidina es de 104,04 a 19,95 ng?h/ml, mientras que el AUC del S-carverolol en metabolizadores fuertes de isoquinguanidina es de 72,7 a 11,4 ng?h/ml. Este resultado indica que el genotipo CYP2D6 afecta significativamente el metabolismo del carvedolol.
CYP2C19 también es una enzima P450 expresada polimórficamente. Los alelos mutantes comunes en la población son CYP2C19*2 y CYP2C19*3. El alelo CYP2C19*2 ocurre con más frecuencia en asiáticos (25%) que en caucásicos (13%). La frecuencia de CYP2C19*3 es del 8% en asiáticos y menos del 1% en caucásicos. Los polimorfismos del gen CYP2C19 se manifiestan específicamente como polimorfismos en la actividad enzimática. Las mutaciones alélicas reducen la actividad enzimática y la capacidad de metabolizar fármacos varía con diferentes combinaciones de alelos.
La regularidad, lo que muestra la tendencia cambiante del gen normal homocigoto > gen normal. y gen mutante heterocigoto > gen mutante homocigoto o heterocigoto, que es lo que solemos llamar efecto de dosis génica. Nuestro estudio encontró que el metabolismo del diazepam, nordiazepam y sertralina dependía del genotipo CYP2C19, y la eliminación del fármaco por EM y PM fue significativamente diferente. Los estudios han confirmado que existe una correlación entre la farmacocinética y la farmacodinamia del omeprazol y el polimorfismo genético del CYP2C19. Los pacientes con mutaciones CYP2C19*2 y CYP2C19*3 tienen concentraciones plasmáticas más altas de omeprazol y efectos farmacológicos más fuertes (que se muestran como concentraciones plasmáticas reducidas de gastrina). Los pacientes con un alelo variante único o con 2 alelos salvajes también requieren dosis más altas de omeprazol para ser efectivos que aquellos con variantes homocigotas, de acuerdo con la ley de los efectos de la dosis genética. CYP3A4 es una enzima CYP450 que abunda en los microsomas hepáticos y tiene una amplia gama de sustratos. Los estudios han demostrado que los individuos con CYP3A4 de tipo salvaje tienen una mayor incidencia de leucemia causada por medicamentos de quimioterapia (epipodofilotoxina, etc.) que los individuos con tipos mutantes. Se cree que esto está relacionado con la mayor producción de intermediarios de reacción que causan daño al ADN en el cuerpo. tipo salvaje.
La tiopurina metiltransferasa (TPMT) es una enzima metabolizadora de fármacos que inactiva el fármaco antileucemia 6-mercaptopurina (6-MP). Su actividad muestra un polimorfismo genético que los pacientes con deficiencias hereditarias experimentan. toxicidad hematológica fatal cuando se administran dosis estándar de 6-MP. Estos pacientes pueden ser tratados con éxito con 6-MP, que es de 10 a 15 veces menor que la dosis estándar. Se puede observar que la detección de los polimorfismos genéticos de estas enzimas metabolizadoras de fármacos ayudará al uso clínico racional de los fármacos y reducirá sus efectos secundarios.
2. Transportadores de fármacos
En los últimos años también ha llamado mucho la atención la investigación sobre los polimorfismos genéticos de los transportadores de fármacos. Especialmente la glicoproteína P codificada por el gen de resistencia a múltiples fármacos MDRI. El papel de la glicoproteína P se descubrió por primera vez en las células tumorales, donde actúa como una bomba de eflujo dependiente de ATP para prevenir la acumulación de fármacos de quimioterapia tumoral intracelular. Actualmente se cree generalmente que la sobreexpresión de la glicoproteína P en las células tumorales y la expresión baja en el tejido de la médula ósea son responsables de la insensibilidad de los pacientes a la quimioterapia y la susceptibilidad a la toxicidad de la médula ósea. Los estudios han demostrado que el polimorfismo MDRIC3435T está relacionado con la expresión de la glicoproteína P. El genotipo 3435CC tiene un nivel de expresión más alto. En presencia de dipiridamol, un inhibidor de la glicoproteína P, el AUC de la absorción de digoxina es inferior a 3435TT. individuos de genotipo. El dipiridamol aumentó la absorción de digoxina en un 55% en individuos con el genotipo 3435CC y en un 20% en individuos con el genotipo 3435TT.
3. Dianas y receptores de fármacos
Los polimorfismos genéticos que involucran receptores, enzimas y otras proteínas diana también afectan la respuesta del cuerpo a fármacos específicos en muchos casos. Por ejemplo, las mutaciones en los genes de los receptores adrenérgicos pueden afectar la respuesta a los fármacos. Existen grandes diferencias en las respuestas individuales al bloqueador de los receptores adrenérgicos propranolol. Los cambios en el número de receptores adrenérgicos en el cuerpo son una de las principales razones de esta diferencia. Por otro lado, los antecedentes genéticos también existen diferencias en la sensibilidad de los diferentes. carreras hacia bloqueadores o agonistas adrenérgicos. Los polimorfismos genéticos comunes de los receptores son los polimorfismos Ser49Gly y Gly389Arg. Los ensayos clínicos han demostrado que la reducción de la presión arterial en sujetos sanos después de usar bloqueadores selectivos del receptor ?1 está asociada con los polimorfismos Ser49Gly y Gly389Arg, lo que demuestra que el grado de reducción de la presión arterial. Los homocigotos 389Arg son más significativos.
Al mismo tiempo, los ensayos clínicos realizados en pacientes con hipertensión revelaron que el haplotipo del receptor adrenérgico puede utilizarse como predictor de la eficacia antihipertensiva del metoprolol. ? Los receptores adrenérgicos 1 y 2 también se expresan polimórficamente en el cuerpo humano, lo que genera diferencias individuales en la respuesta de los pacientes con asma a ciertos medicamentos. Por ejemplo, el codón 16 de la región codificante del receptor adrenérgico es polimórfico (Gly16Arg). En comparación con los portadores homocigotos de Gly16, los homocigotos y los portadores de Arg16 respondieron 5,3 y 2,3 veces más, respectivamente, al agonista del receptor albuterol. Se observaron resultados similares en niños con asma y niños normales. Los polimorfismos genéticos de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) afectan significativamente la función de la ECA y conducen a una sensibilidad alterada a los inhibidores de la ECA. Los pacientes con genotipos de deleción en el intrón 16 de la ECA tienen una mayor actividad citoplasmática de la ECA que los pacientes con genotipos de inserción después de usar el inhibidor de la ECA enalapril en pacientes con enfermedad glomerular proteinúrica. No hubo mejoría en la proteinuria y la presión arterial en pacientes con el genotipo de deleción, pero se redujeron significativamente en pacientes con el genotipo de inserción. El polimorfismo A1166C del gen del receptor de angiotensina II tipo II (AT1R) está relacionado con la respuesta colectiva a la angiotensina II y el efecto terapéutico de la mayoría de los fármacos antihipertensivos [22]; las mutaciones de la apolipoproteína E están asociadas con pacientes con enfermedad de Alzheimer, reactividad a la tetrahidroaminoacridina, etc. .
El progreso de la investigación anterior muestra que los efectos farmacológicos generales de los medicamentos no están determinados por un solo rasgo genético, sino que están determinados por varios genes que codifican múltiples proteínas involucradas en múltiples vías de metabolismo de los medicamentos, eliminación de medicamentos y efectos de los medicamentos. Cuando se usa un determinado fármaco, si el gen enzimático que metaboliza el fármaco o el gen transportador que transporta el fármaco muta y tiene características polimórficas, diferentes individuos pueden producir concentraciones de fármaco significativamente diferentes, lo que provoca diferencias en los efectos dependientes de la concentración. el gen de la enzima metabólica relacionada con el fármaco o el gen transportador no tiene características polimórficas, pero el gen del sitio de acción del fármaco está mutado, los individuos con diferentes genotipos del sitio de acción tendrán diferentes concentraciones plasmáticas del mismo fármaco incluso si se enfrentan a la misma concentración plasmática del fármaco. Diferencias en la respuesta según el genotipo del sitio de acción; si un individuo que toma el fármaco tiene mutaciones en la enzima metabolizadora del fármaco o en el gen transportador y mutaciones en el gen del sitio de acción del fármaco, sus efectos combinados causarán reacciones cada vez más complejas. Por lo tanto, sólo optimizando el plan de dosificación en función de las características genómicas del paciente, adaptándolo verdaderamente a cada individuo y realizando el cambio de "prescribir el medicamento adecuado" a "prescribir el medicamento adecuado para cada persona", es decir, individualizando la dosificación plan, podemos lograr resultados eficientes, seguros y económicos. ;